Forskare publicerar största katalogen över hur mänskliga celler läser DNA

Ett internationellt team av forskare har publicerat vad de beskriver som den mest omfattande katalogen hittills över hur mänskliga celler tolkar sina genetiska instruktioner. De har kartlagt DNA-bindningspreferenserna för hundratals transkriptionsfaktorer och avslöjat hur kemiska modifieringar omformar dessa interaktioner.

Codebook

Forskningen, ledd av Timothy Hughes vid University of Toronto och publicerad i Nature den 4 augusti, kombinerade fem experimentella plattformar med beräkningsanalyser för att karakterisera 332 transkriptionsfaktorer, proteiner som binder till specifika DNA-sekvenser för att kontrollera när och var gener är aktiva. Teamet utförde över 4 800 experiment och identifierade DNA-bindande motiv för 177 transkriptionsfaktorer som tidigare var dåligt karakteriserade, vilket lägger till cirka 130 distinkta motiv till det kända ordförrådet för mänsklig genreglering.phys+2

Resultatet är en resurs som forskarna kallar "Codebook". Med dess färdigställande är 1 421 mänskliga transkriptionsfaktorer nu kopplade till ett DNA-bindande motiv. Det mänskliga genomet innehåller totalt cirka 1 600 transkriptionsfaktorer, vilket innebär att katalogen nu täcker den stora majoriteten av dessa regulatoriska proteiner.biorxiv+1

"Våra genom innehåller instruktionerna för liv, men att förstå hur celler faktiskt läser dessa instruktioner har förblivit en av biologins största utmaningar", säger Bart Deplancke vid EPFL, en medkorresponderande författare till studien. "Detta arbete för oss mycket närmare en komplett ordbok över de proteiner som kontrollerar genuttryck."miragenews+1

Ett kemiskt lager ovanpå DNA

I en kompletterande artikel publicerad i Nature Communications introducerade Deplanckes team meSMiLE-seq, en mikrofluidisk metod som samtidigt jämför hur transkriptionsfaktorer binder metylerat och ometylerat DNA. Forskarna studerade 114 transkriptionsfaktorer och erhöll bindningsmodeller för 48. Av dessa visade 14 större affinitet för metylerat DNA eller kände igen alternativa metyleringsberoende motiv, medan 13 visade minskad bindning till metylerade sekvenser.biorxiv+2

"DNA-metylering slår inte bara av eller på gener", säger Antoni Gralak, studiens huvudförfattare. "Det förändrar hur genomet tolkas. Vårt arbete visar att många transkriptionsfaktorer effektivt läser ett extra lager av information som ligger ovanpå DNA-sekvensen."phys

Implikationer för sjukdomsforskning

Tillsammans ger de två studierna en mer komplett bild av genreglering. Codebook fastställer var transkriptionsfaktorer kan binda baserat på enbart DNA-sekvens, medan meSMiLE-seq-arbetet visar hur kemiska markörer ytterligare modifierar denna igenkänning. Samarbetet involverade mer än två dussin institutioner över hela Nordamerika, Europa och Ryssland.miragenews

Enligt University of Toronto belyser resultaten tiotusentals tidigare okända bindningsställen genom hela det mänskliga genomet. Deplancke menar att arbetet kan förbättra hur forskare tolkar genetiska varianter kopplade till sjukdom och hjälpa till att förklara varför identiska DNA-sekvenser beter sig olika i olika celltyper, frågor som är centrala för att förstå utveckling, åldrande och cancer.actu.epfl+2